结直肠癌基因治疗之路

2019-10-25 作者:医学科普顾事

原标题:结直肠癌基因医治之路

古人眼中的绝症

大肠是消化系统的终究一部分,由盲肠、结肠和直肠组成,首要担任进一步吸收水分和养分物质以及分泌代谢废物。发作在结肠或直肠上的癌症就叫结肠癌或直肠癌,俗称“大肠癌”。因为这两种癌症的发病机理、医治准则类似,所以医学大将它们统称为“结直肠癌”。

人类已饱尝结直肠癌这种疾病影响了几千年。据记载,在大约6000年前,我国古人现已开端用中草药来医治这种疾病;古希腊人和古印度人则引荐用橄榄油、芥末等来防备和医治该疾病。不过,对结直肠癌了解最多的恐怕要属尼罗河流域的古埃及人了。在考古人员出土的古埃及医学文献中,不只介绍了医治直肠疾病的具体办法,并且还记载了40多种医治结肠和直肠疾病的药物,包含灌肠剂、蜂蜜、面粉,以及含有蜂蜜和甜啤酒的直肠注射剂等。可是在古人看来,结直肠癌是一种无法治好的疾病。

女成衣引发的遗传研讨

韶光络绎到了18、19世纪,在这个时期,手术的呈现和展开使结直肠癌的医治技能得到极大前进。据统计,在1900年之前最着名的12位外科医师进行的1500例直肠癌切除手术中,手术逝世率已降到20.9%。但关于结直肠癌的发病原因,科学家们仍然知之甚少。直到19世纪末,一次偶尔的说话,敞开了科学家探究结直肠癌与遗传之间联系的大门

1895年,美国病理学家吴爱哲(Aldred Scott Warthin)发现他家的一位女成衣郁郁寡欢,便问其原因。这位女成衣倾吐道,她宗族几代人中有许多都死于癌症,所以她忧虑自己也难逃此劫。果然如此,女成衣终究也死于了癌症。眼前这一幕悲惨剧让吴爱哲感到怜惜和震动,一起受过专业训练的他产生了一种直觉——这很可能是一种遗传性疾病。通过多年研讨后,吴爱哲于1913年宣布了他的研讨作用:在女成衣宗族中,癌症患者的子孙也多患有癌症;非癌症患者的子孙则无一人得癌

▲吴爱哲博士画下的女成衣一宗族谱剖析,癌症患者子孙也更简略患有癌症(图片来历:参考资料[2])

可是,就在人们向提醒结直肠癌与遗传之间联系刚迈出一步的时分,吴爱哲博士逝世了,这使得该研讨从1937年开端被置之不理。直到20世纪60年代,这一被遗忘了25年的研讨才从头走进科学家的视界。

1962年,在美国内布拉斯加州一所医院当住院医师的遗传学家亨利·林奇(Henry T. Lynch)遇到了一位酗酒的患者,当问其为何过度喝酒时,该男人说“我知道,我将会像家中的每个人相同死于癌症,并且可能是结肠癌”。果不其然,该男人不久便被确诊患了癌症。和吴爱哲博士相同,林奇医师也觉察到这可能是一种遗传病。好奇心唆使他开端了对该男人宗族的研讨。偶然的是,吴爱哲博士生前地点的密西根大学医学院的一位博士知道了林奇正在做的作业,便约请他来持续女成衣宗族的研讨。

▲“肿瘤遗传学之父”亨利·林奇(Henry T. Lynch)医师(图片来历:参考资料[2])

免费获得微信红包软件下载其时,学术界以为遗传性结直肠癌都和大肠内壁上长的息肉相关。可是通过很多研讨后,林奇团队发现该男人宗族中的结直肠癌患者并没有多发性结肠息肉,并且该男人宗族结肠癌患者和女成衣宗族癌症患者都有清晰的常染色体显性遗传、发病年纪早等特色。可是林奇的这一发现遭到了质疑,因为其时医学界普遍以为癌症是由环境要素引起的,与遗传无关。直到20世纪八十年代,结直肠癌能够由遗传引起的观念才逐步被人承受,Gardner综合征、轻型宗族性腺瘤性息肉病(attenuated familial adenomatous polyposis,AFAP)等更多遗传性结直肠癌也相继被发现。为了纪念林奇的奉献,人们用“林奇综合征”(也叫“遗传性非息肉病性结直肠癌”)来称号这种宗族遗传结直肠癌

因炎致癌

其实,在结直肠癌中,遗传只占了一小部分,大部分结直肠癌与遗传无关。1925年,科学家们发现一种叫作炎症性肠病(IBD)的疾病与结直肠癌的构成有关。尔后几十年间,一系列相关研讨的展开让人们对炎症与结直肠癌的联系有了更深入的了解和知道。科学家们现在现已知道,无论是散发性(sporadic)结直肠癌,仍是遗传性结直肠癌,都和炎症有关。炎症性肠病首要包含溃疡性结肠炎和克罗恩病(一种胃肠道的缓慢炎症)两种,其间结肠是炎症性肠病患者肿瘤的首要发作部位。

尽管炎症性肠病相关的结直肠癌(IBD-CRC)仅占一切结直肠癌病例的1-2%,但它仍是结直肠癌的三大高危要素之一。据统计,炎症性肠病患者得结直肠癌的几率是一般人群的6倍,约20%的炎症性肠病患者会在30年内展开成为结直肠癌。最新的研讨发现,炎症性肠病的构成与肠道屏障功用缺点、肠道内的微生物反响、先天免疫调节等多种要素有关,服用阿司匹林等非甾体抗炎药能够下降结直肠癌的危险。

揪出暗地“首恶”

20世纪末和21世纪初,跟着人们对结直肠癌了解的添加,以及分子生物学、基因测序等学科和技能的展开,科学家们逐步找到了断直肠癌背面的始作俑者。

1987年,英国牛津大学沃尔特·博德默(Walter Bodmer)教授发现遗传性结直肠癌“宗族性腺瘤性息肉病”(Familial Adenomatous Polyposis, FAP)的构成和5号染色体上一种名为APC(adenomatous polyposis coli)的基因骤变有关;六年后,其它科学家发现“林奇综合征”与2号染色体上存在的微卫星(细胞基因组中重复、简略的DNA序列)不稳定(MSI)现象有关。这两个严重发现不只揭开了困扰这些宗族几代人的迷雾,也使科学家第一次从分子水平上来了解这种疾病。

后来研讨发现,APC是一种抑癌基因,正常状况下具有阻挠细胞过度增殖的作用,当它发作骤变后,细胞就会失控而成癌细胞。更重要的是,APC基因不只与FAP有关,在散发性结直肠癌中的骤变率也高达80%,而60-65%的结直肠癌归于散发性。

▲结直肠癌分类(图片来历:参考文献[3])

关于林奇综合征,科学家们现在现已知道,它是由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因骤变导致的,其间前四个基因均属错配修复基因,当它们骤变时,DNA仿制呈现的过错不能得到及时纠正,就会导致基因骤变越来越多,然后构成肿瘤。并且后来研讨发现,部分散发性结直肠癌具有和林奇综合征相同的致病机制。在悉数结直肠癌病例中,尽管林奇综合征只占2-3%左右,可是有70-90%的林奇综合征患者会发作结直肠癌。

▲结直肠癌致病机制(图片来历:参考文献[4])

得益于基因组学的展开,2003年,科学家初次对人类疾病的基因宗族进行系统剖析,在对酪氨酸激酶基因宗族的剖析中发现了与30%结肠癌病例相关的基因骤变。2006-2007年,美国科学家成功制作出了断肠癌等癌症的基因序列图谱,并确认了近200个与这些疾病相关的基因。这些里程碑式的作用为研讨人员开发针对结直肠癌的靶向疗法奠定了夯实的根底。

靶向疗法年代

和其它癌症相同,手术、放疗、化疗“三剑客”一直是结直肠癌的首要医治手法,可是这些疗法归于癌症通用疗法,并不精准。直到2004年,结直肠癌才迎来了两款靶向药物:EGFR按捺剂Erbitux(cetuximab,西妥昔单抗)和VEGF按捺剂Avastin(bevacizumab,贝伐珠单抗)。

表皮成长因子受体(EGFR)可通过与配体结合将信号传导传递到细胞核内,操控细胞的增殖、分解、凋亡、侵袭及血管构成。研讨发现,49%-82%的结直肠癌存在EGFR过表达现象,因而Erbitux可通过按捺癌细胞外表的EGFR来杀死癌细胞

Avastin的作用机制与Erbitux不同。研讨发现,肿瘤细胞通过树立本身的血管网络来获取增加、繁衍所需的“养分”,而血管内皮成长因子(VEGF)是肿瘤血管成长中所必需的一种蛋白质。因而,Avastin通过与VEGF结合,避免它们与VEGF受体(VEGFR)结合,堵截肿瘤的“输养途径”来按捺其成长和搬运。值得一提的是,Avastin也是癌症医治史上首个“通过按捺血管成长来抑止肿瘤增生”的靶向药

▲Avastin作用机理(图片来历:avastin.com)

现在,以EGFR、VEGF/VEGFR等为靶点的靶向药物已成为医治搬运性结直肠癌的新方向(见下表)。据统计,大约25%的结直肠癌患者在确诊时就已呈现搬运,约50%的结直肠癌患者终究都难逃发作搬运的命运。在靶向疗法呈现曾经,承受单纯化疗的搬运性结直肠癌的中位总生存期约为20个月;现在靶向药物与化疗强强联合将这一数字前进到了30个月左右,使患者的逝世危险下降了56%,而有些临床作用好的患者更是达到了40个月左右,简直翻了一倍!

不过,“靶向药+化疗”这对组合并非白璧无瑕,因为有些晚期结直肠癌患者在承受医治后仍然会复发,关于这类患者,医治挑选十分有限。可是,这一状况现在逐步改动,除了瑞戈非尼和化疗药物Lonsurf(TAS-102)外,2018年9月,药明康德合作伙伴和记黄埔自主研制的一款新式高挑选性VEGFR按捺剂爱优特(呋喹替尼)在我国获批上市,该药不只将患者逝世危险下降了35%,并且还将疾病复发危险下降了74%,为承受过一线、二线规范医治失利的晚期结直肠癌患者带来了新的期望。

对“基因”下药

21世纪,跟着对结直肠癌研讨的不断深入,科学家发现结直肠癌是一种杂乱的、高度分子异质性的疾病,并发现了更多与结直肠癌有关的基因。研讨发现:35-45%的结直肠癌患者中存在KRAS基因骤变;约15%的搬运性结直肠癌有BRAF基因骤变;大约有5%的结直肠癌患者是由微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺点(dMMR)导致;还有一些结直肠癌与PIK3CA骤变、HER2扩增和NTRK基因交融等有关。

跟着这些藏在背面的基因“首恶”被逐个揪出,结直肠癌的医治也开端走入对基因“下药”的精准医治年代。现在,现已有几款针对特定基因骤变的立异疗法获批上市(见下表),例如百时美施贵宝的PD-1按捺剂Opdivo(nivolumab)单药以及Opdivo和CTLA-4 按捺剂Yervoy(ipilimumab)的联合疗法,均已被美国FDA获批医治带着有MSI-H或dMMR的搬运性结直肠癌患者。此外,研讨人员现在还在开发针对带着BRAFKRAS等基因骤变的结直肠癌患者的靶向药物。这些药物的到来将引领结直肠癌医治走向个体化医治年代。

防重于治

开发立异疗法让患者有病可治当然重要,可是因为结直肠癌的发作具有长时刻隐匿性,一些肠道腺瘤息肉需求通过十年、乃至更长的时刻才干展开成癌症,并且前期没有显着症状,所以关于结直肠癌,防备愈加重要。

从1967年开端用粪便潜血实验(FOBT)筛查结直肠癌到现在,结直肠癌的筛查技能已呈现了腾跃前进,今日乙状结肠镜查看、结肠镜检、虚拟结肠镜查看等很多先进的查看办法现已用到结直肠癌的筛查中。美国癌症协会主张45~75岁的一般人群定时做结直肠癌筛查,我国临床肿瘤学会(CSCO)引荐的筛查年纪为50~74岁。据统计,与1975年比较,筛查使美国结直肠癌发病率下降超越40%,逝世率下降50%

肠镜之外,基因检测在结直肠癌的防备中也扮演者重要的人物。关于有林奇综合征等具有高遗传危险的宗族成员,基因检测能够让患他们提早知道自己是否带着相关基因骤变,然后做到早发现、早防备,以下降发病率和逝世率。此外,研讨发现,结直肠癌还与年纪、性别,以及长时刻吸烟、过度喝酒、摄入很多脂肪或红肉、久坐不动等生活习惯和饮食有关,所以“管住嘴、迈开腿”或许也是防备结直肠癌的一招

▲全球结直肠癌发病率和致死率(图片来历:参考资料[3])

结语

从1913年科学家发现结直肠癌和遗传有关到现在的100多年里,人类对结直肠癌的了解和知道已发作了质的改变,一系列立异疗法的诞生使晚期结直肠癌患者的中位生存期由5个月前进到今日了的30个月左右。可是结直肠癌仍是全球五大癌症担负之一,其发病率和逝世率别离居第四位、第二位,大约每20个人中有1人会在一生中患上结直肠癌。

并且结直肠癌的高度分子异质性决议了,一种立异靶向疗法只能使一部分患者获益,还有许多患者尚无靶向药可选。不过,现在科学家也在尽力探究新式靶向药、疫苗、干细胞医治等立异疗法,以期对立这种恶疾。咱们期望未来会有更多的立异疗法上市,让结直肠癌患者看到更多的挑选和期望。

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